El Instituto Weizmann de Ciencias, ubicado en Rejovot, Israel, ha realizado un avance significativo en la comprensión de cómo los tumores cancerosos manipulan la respuesta inmunológica del cuerpo para su propio beneficio. Este fenómeno, que se traduce en un efecto devastador conocido como síndrome de desgaste, ha sido objeto de un estudio reciente liderado por la profesora Ayelet Erez. En este estudio, publicado en 2023, se ha revelado que los tumores pueden utilizar la respuesta inmunológica para alimentarse, lo que a su vez provoca una pérdida de peso en el organismo afectado.
Manipulación del sistema inmunológico por los tumores
Los investigadores han observado que inundar una herida con glóbulos blancos puede ser beneficioso para combatir infecciones, pero cuando el sistema inmunológico aplica esta misma “solución” para combatir el cáncer, puede terminar favoreciendo el crecimiento tumoral. Este estudio ha puesto de manifiesto cómo los tumores cancerosos reprograman los procesos metabólicos tanto dentro como fuera de ellos mismos para obtener un suministro constante de nutrientes esenciales.
Investigación sobre el síndrome de desgaste
El síndrome de desgaste se caracteriza por una pérdida de peso significativa y rápida en los pacientes con cáncer, lo que está relacionado con un desequilibrio en el metabolismo corporal. El hígado, como centro metabólico, juega un papel crucial en la detección de cambios en el organismo y en la respuesta a estos cambios. El estudio, dirigido por Omer Goldman del Departamento de Biología Celular y Molecular, se centró en la conexión entre el crecimiento tumoral en órganos remotos y su impacto en el metabolismo hepático.
El ciclo de la urea y su relación con el cáncer
Los investigadores realizaron un seguimiento de modelos de ratones con cáncer de mama y páncreas, enfocándose en el ciclo de la urea, que es una serie de reacciones bioquímicas que ocurren en el hígado. Este ciclo es responsable de la conversión del exceso de nitrógeno en amoníaco, que luego se convierte en urea y se excreta en la orina. En un estudio anterior de 2018, Erez y sus colegas habían descubierto que niveles bajos de urea en la orina podrían indicar la presencia de cáncer, ya que esto sugiere que el cuerpo está utilizando sus reservas de nutrientes.
Hallazgos sobre la actividad del ciclo de la urea
En la investigación actual, se identificó por primera vez que la actividad del ciclo de la urea comienza a interferir en el hígado poco después de la aparición del cáncer. Según Goldman, “A pocos días de la aparición del cáncer, detectamos una disminución en la actividad del ciclo de la urea”. Como resultado, se acumulaba amoníaco en la sangre de los ratones, lo que afectaba la capacidad de las células inmunitarias para combatir el cáncer. Los tumores estaban utilizando estos componentes para ensamblar ARN y ADN, lo que contribuyó a la acumulación de amoníaco y perjudicó la función inmunitaria.
Infiltración de células inmunitarias y su impacto
El estudio también reveló que, a medida que avanzaba la enfermedad, ciertos tipos de células inmunitarias comenzaron a infiltrarse en el tumor. Estas células, que incluyen neutrófilos y monocitos, son parte de la respuesta inflamatoria del cuerpo. Para entender la afluencia de estas células en el hígado, los investigadores secuenciaron las moléculas extraídas del hígado en diferentes etapas de la enfermedad. El análisis mostró que el aumento en el recuento de glóbulos blancos estaba relacionado con la disminución de la producción de una proteína llamada HNF4-alfa, que es un regulador maestro de los procesos metabólicos. Esta disminución en la producción de HNF4-alfa también llevó a una reducción en la producción de albúmina, lo que puede causar hinchazón y fugas en los vasos sanguíneos.
Restablecimiento del metabolismo y posibles tratamientos
Los investigadores lograron, mediante terapia génica, restablecer la producción de HNF4-alfa en los ratones, lo que les permitió mantener un peso saludable y mejorar sus tasas de supervivencia. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la infiltración de células inmunitarias y la reprogramación metabólica están interrelacionadas y pueden ser responsables, en parte, del síndrome de desgaste en pacientes con cáncer. Esto genera esperanzas de que en el futuro sea posible desarrollar tratamientos que estimulen la función hepática y contrarresten los efectos de la disminución de la actividad del ciclo de la urea.
Identificación de riesgos y desarrollo de pruebas diagnósticas
Con el objetivo de identificar el riesgo de desarrollar síndrome de desgaste antes de que aparezcan los síntomas, los investigadores desarrollaron un modelo de puntuación basado en parámetros bioquímicos. Este modelo se ejecutó utilizando conjuntos de datos de Clalit Health Services y el Centro Médico Sheba, y se encontró una correlación entre el perfil hepático medido al inicio de la enfermedad y la mortalidad en etapas posteriores. La profesora Erez destacó que “no existe ningún tratamiento, aunque es obvio que debemos mantenernos en buena forma”. Un conocimiento profundo de cómo se modifican los procesos metabólicos desde el inicio de la enfermedad, combinado con un enfoque continuo en los cambios genéticos, podría traducirse en nuevas terapias disponibles en el futuro.
Colaboraciones y apoyo en la investigación
El estudio fue llevado a cabo por un equipo de investigadores que incluyó a la Dra. Lital Adler, Emma Hajaj, Naama Darzi, Dr. Sivan Galai, Hila Tishler y Yarden Ariav del Instituto Weizmann; Tommaso Croese del Cerebro Dor Lavie, y el Prof. Neta de la Universidad de Tel Aviv. También participaron Liat Fellus-Alyagor, Roni Oren, Yuri Kuznetsov, Eyal David, Ido Amit, Rami Jaschek y Amos Tanay, entre otros. La investigación recibió apoyo del Oncológico Integrado Moross, el Fondo de Avances Clínicos a través de Colaboraciones Científicas, y la Fundación Koret. El profesor titular de la cátedra Sir Ernst B. Chain y la familia Blumberg, junto con Lynn Steckman, también apoyaron el trabajo científico del laboratorio.